În condiţiile în care anul 1858 a fost învălmăşit de luptele politice premergătoare dispariţiei Principatului Moldovei, ca stat aparte, Asachi - care ajunsese la acel moment să aibă rangul de «mare vornic» s-a aflat în partidul antiunionist.

Într-o petiţie a “funcţionarilor antiunionişti”, adresată comisarului Turciei, Safvet-Effendi, şi datată 2/14 mai 1857, Asachi cerea, alături de ceilalţi co-semnatari, păstrarea - şi nu pierderea - Moldovei şi a autonomiei ei, precum şi a privilegiilor ei “moştenite şi cîstigate”, nedorind unirea celor două ţări pe motivul că aceasta ar fi avut ca rezultat, în fapt, “un viitor eventual şi nesigur” pentru Moldova.

Mai mult, în perioada de dinaintea alegerilor pentru Adunarea ad-hoc a Moldovei, avîndu-se în vedere sentimentele sale antiunioniste, s-a ajuns ca în grădina sa să se adune “grupul format din Gödel Lannoy, Vogoride, Costin Catargiu, […] Istrati. ş.a., ei formînd comitetul electoral, a cărui sarcină era confecţionarea listelor electorale, iar pentru ca listele să nu fie văzute înainte de a fi tipărite locul era păzit de către jandarmi.

Un episod foarte elocvent din toată această parte a activităţii lui Asachi s-a desfăşurat în iunie 1857, cînd, în plină încleştare electorală, maiorul Papazoglu, unul dintre “reprezentanţi ai neunirii în Muntenia”, bazîndu-se pe spusele istoricului grec Photino, publica în “Anunciatorul”, gazetă semi-oficială ce apărea în Bucureşti, un articol relativ la Sîmbăta Moşilor, arătînd că amintita sărbătoare ar fi fost instituită de Matei Basarab în amintirea victoriei repurtate de către acesta în 1633 asupra domnitorului moldovan Vasile Lupu şi că pentru asta el cerea “să se ridice un monument în acea cîmpie glorioasă spre a vecinici memoria învingătorului”. În acest context, Asachi a propus în “Gazeta de Moldavia” ca, “pentru a neutraliza sentimentul de umilinţă al moldovenilor” inspirat de monumentul amintit, să se ridice un altul lui Ştefan cel Mare, “învingătorul valahilor”.

Astfel, în contextul desfăşurării alegerilor pentru Adunarea ad-hoc a Moldovei (începute pe 7/19 iulie 1857), Asachi, care candida din partea antiunioniştilor pentru colegiul electoral al Iaşi-ului, unde urmau a fi aleşi patru deputaţi, a reuşit să obţină 197 de voturi, clasîndu-se pe locul doi, după vornicul Alexandru C. Sturdza, care obţinuse 212 voturi .

Dar după intervenţia diplomaţiei franceze, care îşi vedea Principatele unite, ca un pol opus a politicii ruseşti în Balcani, şi un obstacol în inantarea de mai departe a Imperiului Rus spre strîmtori. Şi în acelaşi timp, slăbirii diplomaţiei ruseşti de după pierderea în războiul în Crîmea. Aceste alegeri au fost anulate listele electorale schimbate şi între 29 august/10 septembrie şi 5/17 septembrie 1857 a avut loc un nou scrutin, în urma căruia s-au obţinut rezultate total opuse faţă de prima “consultare”, învingători fiind acum unioniştii - în frunte cu vornicul Anastasie Panu, care a obţinut 342 de voturi -, iar Asachi nemaireuşind performanţa de a fi ales deputat. De altfel, deşi el a candidat pentru a fi ales pe unul dintre cele două locuri de secretar al adunării electorale din capitală, totuşi, de această dată, a obţinut doar un vot.

Asachi nu s-a ferit nici să semneze protestul din 18/30 noiembrie 1858 (şi probabil le-a semnat şi pe celelalte două anterioare, unul datînd din 8/20 noiembrie şi unul anterior acelei date, probabil din primele zile ale lui noiembrie 1858), protest prin care un grup de 37 de boieri antiunionişti solicita marelui vizir Aali-Paşa sprijinul Porţii Otomane în vederea curmării “anarhiei” generată de “căimăcămia dezbinată” pentru că “turbură dreapta judecată a naţiunii”, cît şi "nepermisa shimbare a listei electorale".

Mai tîrziu, Asachi relativ s-a împăcat cu noua situaţie politică. A adus urări lui Alexandru Ioan Cuza dat fiind faptului că a fost domn din partea Moldovei, pentru alegerea sa ca domn al statului Principatele unite Moldova şi Valahia. Aşa din start se concepea uniunea acelor principate, doar mai tîrziu, prin înşălăciunea pusă de la bun început din partea valahă şi despre care prentîmpina Asachi, a fost format un stat unitar.

Oricum, sentimentele sale nu erau schimbate, ci doar ascunse. Vechiul antiunionist trăia încă în Asachi. Astfel, după căderea lui Cuza fu din nou amestecat în mişcarea antiunionistă şi, chiar mai mult, a avut, un amestec şi în mişcarea de stradă întîmplată la Iaşi, fiindcă altfel nu s-ar putea explica ciudatul mandat din 14 aprilie 1866, prin care “inculpatul Asachi” era chemat în ziua de 15 aprilie “pentru ca să fie ascultat asupra faptului de răscoală de la 3 aprilie sub care a căzut”. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, deşi în epoca respectivă vîntul bătea a antiunionism, totuşi nu se ştie pînă la ce punct Asachi a luat parte la răscoala de la 3 aprilie 1866, a fost participant pe uliţă sau numai organizator.

Mai tîrziu, lui Gheorghe Aschi i-a fost refuzat în participare la fondarea Academiei Romîne.